在博士期間，以原代培養(yǎng)神經(jīng)元為模型，研究樹突和軸突發(fā)育的分子機(jī)制。分別以第一作者和共同通訊作者在《Journal of Neuroscience》上發(fā)表2篇論文，并獲得2009年張香桐神經(jīng)科學(xué)研究生論文優(yōu)秀獎(jiǎng)。在博士后期間，主要以轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠為模型，研究精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制，在《Journal of Neuroscience》及其以上雜志發(fā)表論著13篇，其中第一作者4篇，并獲得2012年美國(guó)腦研究聯(lián)盟（BBRF）青年學(xué)者研究獎(jiǎng)。 2010-2014年主要學(xué)術(shù)成果如下： 1，首次揭示精神分裂癥表型的可逆性 精神分裂癥是一種常見和致殘的精神疾病，發(fā)病率占全球人口的1％，其治療費(fèi)用占人類疾病總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的3％。精神分裂癥具有很強(qiáng)的遺傳因素，長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是一種不可逆的神經(jīng)發(fā)育性疾病。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1 (Neuregulin1, NRG1) 是一種營(yíng)養(yǎng)因子，在世界上眾多人群（包括中國(guó)人）中是精神分裂癥的一種易感基因。申請(qǐng)者在博士后期間制作了一種NRG1轉(zhuǎn)基因小鼠 (ctoNrg1小鼠)，模擬NRG1在精神分裂癥患者前腦的高表達(dá)。研究結(jié)果表明，ctoNrg1小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥相關(guān)的行為學(xué)異常及突觸功能障礙，說明NRG1過高可能致病。有趣的是，如果在成年后降低NRG1的水平，小鼠的行為及突觸功能可以恢復(fù)正常。這個(gè)結(jié)果表明NRG1高表達(dá)對(duì)大腦發(fā)育造成的損害是可逆的。 長(zhǎng)期以來,精神分裂癥的發(fā)生被認(rèn)為是由于發(fā)育過程中不可逆的損傷造成的。我們的工作表明NRG1高表達(dá)引起的精神分裂癥樣表型在成年小鼠上可以被修復(fù), 這提示改變NRG1的水平或活性也許是一種新的治療精分癥的途徑。 該研究成果發(fā)表在神經(jīng)科學(xué)權(quán)威期刊《Neuron》上， 同期《Neuron》雜志專門配發(fā)了題為 “A New Beginning for a Broken Mind: Balancing Neuregulin 1 Reverses Synaptic Dysfunction” 的評(píng)論文章。 文章發(fā)表的當(dāng)天，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 官方網(wǎng)站也以“Taming Suspect Gene Reverses Schizophrenia-like Abnormalities in Mice” 為標(biāo)題報(bào)道了這一工作。NIH精神衛(wèi)生研究所所長(zhǎng)托馬斯·塞爾博士評(píng)論到：“雖然小鼠不能完全模擬精神性疾病，但這項(xiàng)研究表明，小鼠模型作為一種研究手段，可以發(fā)現(xiàn)精神性疾病的新的治療靶點(diǎn)，并為神經(jīng)發(fā)育性疾病的可修復(fù)性提供理論依據(jù)?！?/span> 2，發(fā)現(xiàn)NRG1剪切和活性調(diào)節(jié)的新途徑 在NRG1領(lǐng)域，盡管對(duì)其功能研究取得了一定進(jìn)展，但對(duì)NRG1剪切和活性調(diào)節(jié)的機(jī)制知之甚少。我們的工作闡明了NRG1的剪切和活性受到Calcyon介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞的調(diào)節(jié)。 Calcyon是一種囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也是精神分裂癥的易感基因之一。 和NRG1一樣，Calcyon在精神分裂癥患者的前腦呈高表達(dá)。 我們的工作進(jìn)一步表明，Calcyon促進(jìn)NRG1的剪切對(duì)于GABA能抑制性突觸傳遞至關(guān)重要。 精神分裂癥的多基因假說認(rèn)為，精神分裂癥的發(fā)生可能起因于多個(gè)易感基因的相互作用。 目前，這一假說主要建立在遺傳學(xué)分析的基礎(chǔ)上，尚缺乏動(dòng)物和細(xì)胞水平上的功能性實(shí)驗(yàn)證據(jù)。 我們的研究結(jié)果為精神分裂癥的多基因假說提供了功能性的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。本研究論文發(fā)表在精神病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志《Molecular Psychiatry》。 3，闡明NRG1-ErbB4調(diào)節(jié)樹突棘發(fā)育的細(xì)胞機(jī)制 樹突棘是錐體神經(jīng)元形成興奮性突觸的主要部位。ErbB4是NRG1在腦內(nèi)的主要受體，也是精神分裂癥的易感基因之一。ErbB4基因敲除的小鼠表現(xiàn)出樹突棘密度的減少。 精神分裂癥患者的腦內(nèi)也存在著樹突棘密度的減少，而且被認(rèn)為與精分癥患者的認(rèn)知功能下降有關(guān)。 以前的研究認(rèn)為，NRG1作用于錐體神經(jīng)元上的ErbB4而調(diào)節(jié)樹突棘的發(fā)育。但最近的研究表明，ErbB4在抑制性中間神經(jīng)元內(nèi)高表達(dá)，這使得人們對(duì)NRG1-ErbB4調(diào)節(jié)樹突棘發(fā)育的細(xì)胞機(jī)制充滿了爭(zhēng)論。我們通過制作條件性ErbB4基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)：在錐體神經(jīng)元特異性ErbB4敲除的小鼠腦內(nèi)，樹突棘密度是正常的。有趣的是，在抑制性中間神經(jīng)元內(nèi)敲除ErbB4以后，樹突棘密度表現(xiàn)為減少。這個(gè)研究結(jié)果表明，ErbB4缺失引起的樹突棘減少是由于抑制性中間神經(jīng)元受損而導(dǎo)致的繼發(fā)性改變，而并非以前認(rèn)為的興奮性神經(jīng)元原發(fā)性的損傷。本工作澄清了ErbB4參與樹突棘發(fā)育的細(xì)胞機(jī)制，發(fā)表在美國(guó)神經(jīng)科學(xué)會(huì)會(huì)刊《Journal of Neuroscience》。 這一結(jié)論已得到其它實(shí)驗(yàn)室印證(Del Pino et al., Neuron, 2013)，并逐步獲得業(yè)內(nèi)人士承認(rèn)。
Publication 1, Yin DM, Chen YJ, Liu S, Jiao H, Shen C, Sathyamurthy A, Lin TW, Xiong WC, Mei L, Bergson C. Calcyon StimulatesNeuregulin 1 Maturation and Signaling. Mol PsychiatryIn press. 2, Yin DM, Sun XD, Bean JC, Lin TW, Sathyamurthy A, Xiong WC, Gao TM, Mei L. Regulation of spine formation by ErbB4 in PV-positive interneurons. J Neurosci. 33:19295-303, 2013 3, Yin DM, Xiong WC, Mei L. Adolescent dopamine slows spine maturation. Nat Neurosci. 16:1514-16, 2013 4, Yin DM, Chen YJ, Lu YS, Bean JC, Sathyamurthy A, Shen C, Liu X, Lin TW, Smith AC, Xiong WC, Mei L. Reversal of behavioral deficits and synaptic dysfunction in mice overexpressing neuregulin 1. Neuron 78:644-657, 2013 (high-lighted in Preview by O. Marin and B. Rico, Neuron 78:577-579, 2013) 5, Zhu YB, Kang K, Zhang Y, Qi C, Li G, Yin DM*, Wang Y*. PLD1 negatively regulates dendritic branching. J Neurosci. 32:7960-9, 2012 (*, co-corresponding authors). (high-lighted by “F1000”) 6, Yin DM, Huang YH, Zhu YB, Wang Y. Both the establishment and maintenance of neuronal polarity require the activity of protein kinase D in the Golgi apparatus. J Neurosci. 28:8832-8843, 2008 (high-lighted in This Week in The Journal, J. Neurosci. 28:i, 2008) |
